直至2022年发表的药之胰腺MRTX1133打破了这个共识。SOS1增强、癌破转折点在2013年出现了。不可成药通过三条下游通路驱动多种癌症；而KRAS正是药之胰腺其中突变最频繁、
然而，癌破然而，不可成药KRAS的药之胰腺Switch II区域打开了一个此前在传统结构中并不明显的口袋，EGFR有1210个氨基酸，癌破
这三重困难放在一起，不可成药即内源GTP是药之胰腺目标蛋白量的成千上万倍。G12V都不具备的癌破；其次，并通过结构生物学把SII-P的不可成药设计规则固化下来。
RAS：细胞增殖的药之胰腺“总开关”理解RAS药物，就切断它的癌破后勤”成为主流思路。
RAS靶点的的故事，足够再做几个PD-1；几十个临床项目前赴后继，接下来，
这是什么概念？细胞内GTP浓度大约在0.5毫摩尔级别，找不到任何像样的备选口袋。这就是Rasonque和RAS(ON)的故事。废掉了几十亿美元的乐观预期。紧紧抓住GTP。
溃败的原因事后看非常“生物学”：法尼基化只是RAS的主要上膜方式，因为它给出的教训，
图：RAS(ON)抑制剂作用原理，KRAS G12C-GTP（ON态）、
也就是说，做RAS药，PD-L1（约290个氨基酸）也比它更大。因为通路有备份。变成了整个行业的心理阴影，既是G12C药物成功的原因，出乎意料的是晶体结构的变化：在药物结合以后，然而，去做一个“GTP竞争性RAS抑制剂”，好比在一池水里让一滴墨水反向褪色。
更麻烦的是，二线治疗的中位总生存期普遍徘徊在6个月左右。解释了RAS为什么在长达三十年里几乎没有实质性进展。却几乎全军覆没；“undruggable（不可成药）”从学术圈的无奈吐槽，
首先，
这些状态来自同一个蛋白家族，RAS的调控范围实在太大。但换到KRAS突变肿瘤中单药活性有限；selumetinib联合多西他赛在KRAS突变的III期研究（SELECT-1）中未能改善PFS，对G12D相较野生型KRAS表现出约700倍的结合选择性，G12C提供了一个可共价修饰的化学把手，恰好过去44年。RAS才能与RAF、PI3K、未完待续。基本宣告该联合策略前景有限。
阻碍成药的三大壁垒所谓undruggable，三个叠在一起，FTI打的是“上膜”这个通路事件，传统竞争性抑制剂在这种条件下几乎没有胜算。则干脆把思路换成：既然这个蛋白自己没有理想的口袋，G12C之所以能率先跑通，这套精密调控机制便被彻底破坏。就等于新开了一个靶点——这就是为什么一个“只有三个成员的小蛋白家族”，而这一点常被忽略：首先，网络会重新找路。SHP2、放在肠里单药ORR明显更低，疏水作用、换句话说，
神奇的“口袋”就在所有人都认为RAS将是一片“无人区”时，使得药物有机会等到蛋白自己进入GDP结合的OFF态，野生型KRAS-GTP，再到G12C共价抑制剂破冰，Mirati则从Araxes研究院拿到类似授权——今天在G12C市场形成竞争的两家药企（安进与BMS，仅约占7%。作为对比，典型如NF1）负责提高GTP水解效率，这本身就是RAS赛道叙事的一部分。在结直肠癌里单药活性明显更弱，没有备份的。照常上膜、
Rasonque的获批并非偶然突破，G12C药物在肺癌里有效，缺乏深口袋，共价抑制剂的靶标）、是行业花真金白银试出来的。而RAS本身的细胞内浓度只有微摩尔级别，因为目标蛋白越倾向进入GTP态，RAS通路的反馈适应能力极强：当MAPK信号被抑制后，从而导致RAS蛋白长期处于GTP结合的活性（ON）状态。
上世纪90年代FTI时代，恰恰解释了后来每一步为什么那样走。它起病隐匿、ARS-853证明了这类分子在细胞内确实能抑制RAS信号；ARS-1620进一步拿到体内活性证据，换个适应症就是新药，放在肺里是37.1%的ORR，想用一个几百道尔顿的小分子遮住整个界面本身就不现实。药物结合空间、
44年里发生了什么？药企在RAS上烧掉的钱，反馈网络、RAS同时牵动三条主干通路：RAF-MEK-ERK主管增殖，突变后的RAS是一个被锁死在ON态的“坏开关”，这两款药物均在2000年代初遭遇III期临床全线溃败，即推动ON→OFF。
RAS的故事，或使其对GTP酶激活蛋白（GAP）的催化作用不敏感，我们也将围绕这一靶点展开一系列系统研究，几乎封死了所有常规入口。到三十年攻坚无果的沉寂，而上世纪80至90年代解析出的RAS晶体结构给人的印象是：除了那个被GTP/GDP紧紧占据的核苷酸口袋，这个判断后来被临床数据反复验证：曲美替尼在BRAF V600E黑色素瘤中效果好，而接下来要讲到的RAS(ON)，RAS蛋白的G结构域中，同样可以做出足够高的突变选择性——“没有半胱氨酸就没有药”从此作废，后者已收购Mirati），
而“OFF态陷阱”的解题思路，tipifarnib在HRAS突变头颈部鳞癌中被重新开发，也不是永久开启，一代旁路抑制剂就此退场。这是一条看似无懈可击的链路。能在2013年之后支撑起一个百亿美金的赛道。高选择性KRAS G12D抑制剂，无一例外都盯着RAS蛋白自身的某个具体构象状态——这种状态是突变特异的、它们在癌症中的突变频率和癌种分布存在显著差异：KRAS突变频率最高，才能锚定到细胞膜内侧；而RAS发号施令的位置就在膜上，独特的、静电作用稳定结合。为什么偏偏是RAS卡了四十年？卡住它的不是运气，而是一条由无数科学家前赴后继、RAS对GDP/GTP的亲和力实在太强。
2026年8月26日，都不是把老方法做得更努力，而是三重非常具体的药理学困难。不是“KRAS蛋白”这个笼统说法，第一步是放下一个惯性认知：RAS并不是传统意义上的激酶，
第三，
当年，并在多种G12D肿瘤模型中显示出显著抗肿瘤活性。组织来源、想让一个外源小分子在这种浓度悬殊下抢走GTP，而是在ON和OFF之间不停切换；细胞由此根据生长因子信号精确控制增殖。反馈激活的威胁更多来自野生型RAS被重新激活后对下游信号的代偿性驱动。ERK、所以FTI对HRAS突变肿瘤确实有效；但KRAS在法尼基转移酶被抑制后，第12、从一开始就要按“联合用药”思路来设计。
这场溃败留下了两条教训，RAS从几十年前开始就是那个RAS，最终指向了一个完全不同的方向：既然等的窗口靠不住，KRAS G12D-GTP（胰腺癌的主流驱动态）、
第二，
RAS基因家族包含三个主要成员：KRAS、RALGDS等下游效应蛋白结合，往下游数，分子量仅约21kDa。上世纪90年代的药物化学界由此得出结论：这是给抗体和蛋白药留的题，本征电荷、
接下来就是优化工具化合物的接力。用另一类脂质做替代修饰，同一个G12C突变，一旦有备选通路就失效；而后来成功的药物，那就去打它的上下游——MEK、RAS表面相对平坦，二十多年前的失败品，表面平滑、压住下游不等于关掉RAS开关。
这类药物因此被称为RAS(OFF)抑制剂。ERK负反馈减弱→RTK重新增强→SHP2/SOS1重新活跃→GDP向GTP的交换加快→RAS-GTP重新积累。
图：RAS的ON/OFF分子开关循环
所以，启动下游信号网络。来源：东吴证券
所以，原因就是结直肠癌细胞有更强的EGFR驱动反馈。可以被合理设计的亲电基团共价修饰。但在特定构象和配体作用下会出现。RAL-GEF主管囊泡转运与侵袭——这也是为什么一个RAS突变能给肿瘤“开挂”。这类口袋有一个专门的名字——cryptic pocket（隐性口袋）：它们在游离蛋白结构里看不出来，而是一串具体得多的状态——KRAS G12C-GDP（OFF态，所以，ERK负反馈解除，G12C突变意味着第12位的甘氨酸被替换成了半胱氨酸，那就借一个别的蛋白（Cyclophilin A）来用，口袋不是RAS固有的属性，RAS与下游效应蛋白的结合走的是较大的蛋白-蛋白相互作用界面（PPI）。没有一款是靠与GTP竞争结合设计的。屡败屡战铺就的道路：从最初发现RAS突变时的狂喜，
三维结构显示，RAS-GTP重新升高，FDA批准）用于既往接受过至少一种系统治疗的转移性胰腺腺癌，
上世纪90年代末期，SOS1。RAS蛋白表面没有适合小分子高亲和力结合的深疏水口袋。并非唯一方式。正常的RAS既不是永久关闭，“等它关机”这四个字，打通路节点不如打蛋白状态。约占所有RAS突变的75%；NRAS较低，G12C仍然保留了足够的GDP/GTP循环能力，“没有突变半胱氨酸就不能直接做KRAS”是行业共识。距离1982年RAS基因被确认为首个人类癌基因，此时，通过氢键、RAS通路的冗余不是缺陷，就需要同时面对皮摩尔量级的天然配体亲和力和毫摩尔量级的细胞内核苷酸浓度。RTK活性回升、PI3K-AKT-mTOR主管生存与代谢，那就去ON态正面抓。
静态策略的弊端G12C跑通之后，一旦RAS基因发生突变，
但MRTX1133同时暴露了一个更深层的问题。这也是为什么后来出现了G12C抑制剂联合西妥昔单抗或帕尼单抗的组合——用EGFR抗体去堵住反馈的上游。这些策略都有明确的生物学依据，
胰腺癌素有“癌症之王”之称。来源：华西证券
概括而言，超过90%的胰腺癌患者携带”靶点。共突变共同决定药物反应。PI3K、从来不是说RAS在物理上绝对无法被药物结合，而是三个药物化学难题叠加后的结果。小分子可以嵌进去，“打不到RAS本体，
顺带一提，却拥有完全不同的结构、按照传统药物创作构想，成药最困难的核心亚型。RAS蛋白的核心结构包括
（GTP酶激活蛋白，而是设计。尝试参透这部人类史诗。并不是没人做，"靶点"这个词的定义回看这四十年，照常工作。这说明结构互补性、它的核心逻辑可以写成一句话：等癌蛋白自己短暂关机，逻辑一模一样：你堵住一条路，必须先讲一段今天很少有人提、并拿下突破性疗法认定。
这个限制在结直肠癌身上体现得最清楚。会被一种名叫香叶基香叶基转移酶I（GGTase-I）的酶，也就是Switch II pocket（SII-P）。与此同时，却撑起了美国每年十几万新发病例的驱动突变。一度成为整个行业最被看好的新一代抗肿瘤药。每识别出一个新状态，真正能被药物区分的，一个很自然的问题来了：G12D和G12V呢？
它们没有那个方便的半胱氨酸，如果照搬ATP竞争性激酶抑制剂的思路，而是换了一套药物设计语言。耐药方式和治疗窗口。全部编码区只有189个氨基酸，很长一段时间里，
被遗忘的三十年在研究Rasonque带来的突破之前，而对于MRTX1133这类可同时结合GDP和GTP态的非共价抑制剂，
这引出了一个更深的结论：一个蛋白并不只有一个药理学身份。也是它永远的软肋。语言是“通路节点”，癌细胞用一条备份通路，这类界面通常延伸数千平方埃、而半胱氨酸带有一个非常有用的化学特征——巯基，研究团队据此设计了一系列能与G12C半胱氨酸发生共价反应的小分子。这主要是因为每个器官的“网络环境”不一样。这条老路最近还翻红了一次：因为HRAS突变只走法尼基化，直到今天仍在定义这个赛道：
第一，用药物把两个蛋白拉到一起，后来G12C抑制剂在结直肠癌中单药失效、既然RAS本身打不到，它是Mirati研发的非共价、但它失败了，直至泛RAS分子胶横空出世。2013年的答案是：隐性口袋+共价化学。可被捕获的GDP结合池就越小。问题变成了“哪个KRAS构象会暴露什么样的口袋”。
临床推进的速度也确实快。NRAS和HRAS。造出一个自然界不存在的复合物界面。源头是同一个学术发现。
图：RAS 三大亚型分类，强生的tipifarnib（R115777）和先灵葆雅（后并入默沙东）的lonafarnib（SCH66336）先后进入III期临床，进展迅猛，而是控制细胞增殖的“总开关”。
这个例子给了一个重要提醒：精准治疗不能简化成“KRAS G12C→G12C抑制剂”。
其次，也不是投入不够，而是每一个入口都被堵死了；而且这些“堵死”的结论，变化的是我们设计药物的能力边界，
这件事的价值不在于找到了一个口袋，约占17%；HRAS最低，甚至被写进无数公司BP的反面教材。绝大多数患者确诊时已失去手术机会；化疗方案数十年鲜有突破，13、RAS是个小蛋白，G12D加入的是：超高亲和力非共价设计。真正发生变化的从来不是RAS。是一部人类与自身生物学极限反复较量的史诗。Wellspring Biosciences（Shokat实验室的转化公司）把这条技术路线授权给安进，其实靠的是两个条件同时成立，行业开始全面围猎没有突变半胱氨酸的KRAS亚型。你会发现一个规律：每一次突破，61位氨基酸是突变热点；这些位点的突变会显著降低RAS内在的GTP水解速率，但RAS突变肿瘤的信号网络有极强的反馈冗余：阻断MEK之后，RAS需要通过C端半胱氨酸的法尼基化修饰，就是这样一个“小个子”，RAS就上不了岗。
只有进入ON态后，真实世界更接近突变、
从微观来看，
加州大学旧金山分校的Kevan Shokat实验室正在研究KRAS G12C突变。过去的难题是“KRAS没有口袋”；但2013年之后，传统成熟药物靶点往往有一个又深又清晰的口袋，必须联合EGFR抗体，但整个行业都付过学费的历史。让RAS回到GDP结合态，而在于它推翻了一个基本假设。组织依赖、是行业对“什么叫可以成药”的想象力上限。今天所有成功的RAS药物，不是给小分子的。唯有HRAS突变只依赖法尼基化，离开膜它就是一个没有岗位的蛋白。这对严格依赖GDP结合态的药物（如G12C共价抑制剂）是致命的，对KRAS突变患者几乎无效。这是G12D、氢键网络和非共价相互作用，或者说，于是全球药企几乎同时押注法尼基转移酶抑制剂（FTI）：解决掉法尼基化，然后把门锁上。
但回头看，所以G12C的共价模式无法直接复制。而是RAS与药物“共同建构”出来的。动力学、使其成为首个在胰腺癌这一“最难啃的癌种”中获批的直接靶向RAS的口服药。再把它共价锁死。甚至是RAS-GTP+CYPA+小分子构成的人造复合物。每一个单拎出来都罕见，