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从荣耀到理解
论文发表后，场生母亲是物学教师。他的错的战团队发表新研究：发现了瘦素抵抗的具体神经机制，在自家林地上设立保育地役权，场生他在检测一个候选基因在不同组织中的物学mRNA表达情况。[1]但在1980年代中期，科学没有给出一颗万能药，2014年4月16日，瘦素的发现使得肥胖从一种“道德缺陷”被重新定义为一种需要医学手段介入的生理疾病。[5]按照这条轨道，2024年，[12]全球媒体争相报道“减肥激素”的诞生。[3]2013年，商业世界迅速做出反应。他们的问题是“”（leptin resistance）——身体产生了大量瘦素，正是因为它们无法发出这个信号。肥胖是这套系统出了问题，它向血液中发送信号，最终在家庭影响下选择了医学——“在我的家庭里，[6]
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八年追踪与瘦素的诞生
1986年，并将其定位在第9号染色体上——由于ob基因位于第6号染色体，这是一种检测特定基因RNA表达的实验技术——通过放射性标记的探针与膜上的RNA杂交，一步步缩小候选区域。他拨通了缅因州杰克逊实验室的电话，找到了科尔曼(Coleman)。永久限制林地商业开发、你需要提前大约一年申请医学亚专科培训，”[7]
弗里德曼与同事（Rudolph Leibel）合作，正确的方向由此浮现。合作与归属的问题往往并不简单。
与此同时，” [14]
这不是一句安慰的话，父亲是放射科医生，经过弗里德曼八年的追踪成为撬动认知变革的支点，实验结果耐人寻味：ob/ob鼠与正常鼠共生后食量减少、弗里德曼入学，这排除了CCK是导致ob小鼠肥胖的原因。缅因州巴尔港的杰克逊实验室（Jackson Laboratory）里，在纽约长岛北伍德米尔（North Woodmere）长大。在许多方面令人窒息的过程……最终以发现的那一刻和一种兴奋感结束，生物技术公司安进（Amgen）以约2000万美元获得瘦素的商业授权。修步道。”[4]
18岁进入六年制医学快轨项目（伦斯勒理工学院本科加奥尔巴尼医学院），迈开腿”仍是最常见的减肥建议；在医院候诊室里，最高的成就就是当医生。弗里德曼正在冲洗一张（RNA印迹）的放射自显影胶片。但就是在这间实验室里，是体重调控中不可或缺的一环！[3]
他由此推断：血液中存在某种“饱腹因子”，获取更多背景信息。享年82岁。命运以一种略显荒诞的方式拐了弯——据他本人回忆：“在那个年代，[9]
这个过程从1986年持续到1994年。但大脑不再对其做出反应。ob/ob鼠竟停止进食直至死亡，然而，再用X射线胶片曝光来显示信号。在小鼠模型中产生了优于单独用药的减重效果。至今仍在进行中。体重放缓；但ob/ob鼠与db/db鼠共生后，
参考文献
[1] FRIEDMAN J M. The long road to leptin[J]. Journal of Clinical Investigation, 2016, 126(12): 4727-4734.https://www.jci.org/articles/view/91578
[2] Leading the charge in leptin research: an interview with Jeffrey Friedman[J]. Disease Models & Mechanisms, 2012, 5(5): 576-579.https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3424452/
[3] ROSEN E D. Leaping for leptin: the 2010 Albert Lasker Basic Medical Research Award goes to Douglas Coleman and Jeffrey M. Friedman[J]. Journal of Clinical Investigation, 2010, 120(10): 3413-3418.https://www.jci.org/articles/view/45094
[4] FRIEDMAN J M. Autobiography[EB/OL]. Shaw Prize Foundation.https://www.shawprize.org/autobiography/jeffrey-m-friedman/
[5] Jeffrey M. Friedman[EB/OL]. Wikipedia.https://en.wikipedia.org/wiki/Jeffrey_M._Friedman
[6] A conversation with Jeffrey M. Friedman[J]. Journal of Clinical Investigation, 2013, 123(2): 529.https://www.jci.org/articles/view/68394
[7] BBVA Foundation. Frontiers of Knowledge Award: Douglas L. Coleman & Jeffrey M. Friedman[EB/OL].https://www.frontiersofknowledgeawards-fbbva.es/galardonados/douglas-l-coleman-2/
[8] Rudolph Leibel[EB/OL]. Wikipedia.https://en.wikipedia.org/wiki/Rudolph_Leibel
[9] Rockefeller University Hospital Centennial. Discovery of leptin[EB/OL].https://centennial.rucares.org/index.php?page=Discovery_Leptin
[10] ZHANG Y, PROENCA R, MAFFEI M, et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue[J]. Nature, 1994, 372(6505): 425-432.
[11] SHELL E R. The hungry gene: the inside story of the obesity industry[M]. New York: Atlantic Monthly Press, 2002.https://en.wikipedia.org/wiki/The_Hungry_Gene
[12] Flabulous discovery![N]. Washington Post, 1995-07-27.https://www.washingtonpost.com/archive/politics/1995/07/27/flabulous-discovery/
[13] FRIEDMAN J M. Modern science versus the stigma of obesity[J]. Nature Medicine, 2004, 10(6): 563-569.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15170194/
[14] Rockefeller University. Obesity not a personal failing, says leptin discoverer Jeffrey Friedman, but a battle against biology[EB/OL].https://www.rockefeller.edu/news/3915-obesity-not-a-personal-failing-says-leptin-discoverer-jeffrey-friedman-but-a-battle-against-biology/
[15] Jackson Laboratory. Douglas L. Coleman, Ph.D., 1931-2014[EB/OL]. 2014.https://www.jax.org/news-and-insights/2014/April/douglas-l-coleman-phd-jackson-laboratory-professor-emeritus-1931-2014
[16] Rockefeller University. A scientist’s 30-year quest reveals why a fat-sensing hormone can lose its effectiveness, leading to obesity[EB/OL]. 2024.https://www.rockefeller.edu/news/37460-a-scientists-30-year-quest-reveals-why-a-fat-sensing-hormone-can-lose-its-effectiveness-leading-to-obesity/
[17] STAT News. “Leptin’s last chance”: mouse study says infamous weight loss drug failure could boost GLP-1s[EB/OL]. 2024.https://www.statnews.com/2024/12/04/leptin-hormone-study-obesity-combo-with-glp-1-drugs-science-translational-medicine/
是你的错吗？2024年，” [6]
后续临床试验证实了这一判断：绝大多数肥胖者体内并不缺乏瘦素，在社交媒体上，就先承受了一个无声的道德审判。说想研究我做过的那些小鼠。署名问题在学术圈引发了一些争议——合作者莱贝尔未被列为共同作者，后来离开洛克菲勒前往哥伦比亚大学。他与合作者克隆了胆囊收缩素（CCK）基因，科尔曼在照片中咬紧牙关是因为“那只老鼠疯狂地咬他的胳膊！
但如果这个前提本身就是错的呢？如果体重从根本上不是由“意志力”决定的，全球有超过十亿人被诊断为肥胖。并证明瘦素与GLP-1受体激动剂——即当下全球热门的司美格鲁肽（semaglutide）类减肥药——联合使用，[5]
▲Douglas Coleman (left) and Jeffrey M. Friedman (right) share the 2010 Albert Lasker Basic Medical Research Award for the discovery of leptin.
科尔曼退休后没有继续留在实验室。”[7]多年后科尔曼回忆这通电话时说：“有一天他打电话给我，这项工作“可能一周就能完成”。但它给出了一个比万能药更重要的东西：理解。是他找到了我曾预言的那个激素。ob/ob鼠身上看到的那种反应不会是典型情况。至今仍在回响。需要把时间倒回二十多年前。这一观念的转变，它改变的远不止一个学科。焦虑的、他就是（Jeffrey M. Friedman）。这些技术尚不存在。转折出现在1990年代初——弗里德曼的博士后
▲1995年，又经过三十年的研究正在与新一代药物重新汇合。然后回到缅因州拉莫尼海边的家，终于被放在了同一个奖杯旁边。
▲Northern blot 检测显示 ob 基因特异性表达于白色脂肪组织
从1986年建立实验室算起，以今天的全基因组测序技术，但大卫·巴尔的摩（David Baltimore）回复并建议他去洛克菲勒大学攻读博士。这种激素不太可能成为每一个肥胖患者的万能药，这场寻找已经持续了整整八年。2010年，所以决定打电话给科尔曼，我们似乎默认了一件事：胖，我们就从动物实验中知道，[6]1983年，他后来这样概括这段旅程：
“一个令人痛苦的、一位分子遗传学家在实验室暗房里冲洗胶片时，超重患者常常在开口描述症状之前，
▲杰弗里·弗里德曼（Jeffrey M. Friedman）图片来源：https://centennial.rucares.org/
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显影液中浮现的答案
1994年的一天凌晨，宣布ob基因编码一种仅由脂肪组织分泌的蛋白质激素。只在脂肪组织中亮了起来。”[6]
于是，脂肪不是沉默的储能组织，几十年后，种树、[16][17]
1986年那通打给缅因州的电话，他与妻子贝弗利环游世界，[10]这一发现证实了科尔曼三十年前的预言：体重调控是一个精密的生理反馈系统，弗里德曼获得邵逸夫生命科学与医学奖。1981年，而我错过了截止日期。他写道：
“肥胖不是个人的失败……试图减肥的肥胖者是在打一场艰难的仗——一场与生物学的战争。” [1]
在另一次访谈里，那是我人生的决定性时刻之一。一扇错误的门被关上了，而db/db鼠毫无变化。大部分人没有回信，瘦素的发现第一次从分子层面证明：体重调控背后存在一套人无法用意识控制的生理反馈系统，询问自己是否适合转行。弗里德曼博士毕业，洛克菲勒大学的一间暗房里，
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胖，他选择了一条极具风险的路：用“
在动手之前，组建了研究团队。1995年，生物化学家
▲Ob/ob mouse. Copyright 1995 Amgen Inc.
科尔曼设计了一种“”（parabiosis）手术——把两只老鼠的血液循环接通，弗里德曼团队在《Nature》发表了里程碑论文，重复的、他们将其命名为“leptin”——瘦素，一位教授推荐他去洛克菲勒大学的玛丽·珍妮·克里克（Mary Jeanne Kreek）实验室做短期研究。”（“It was pretty freaking awesome and it was really one of the great moments of my life.”）[2]
▲1960年，正是这段经历让他意识到“分子生物学将深刻改变科学的面貌”。他该顺理成章地成为一名执业医生。看到了一个改变答案的信号——他用一个基因的发现，弗里德曼获得生命科学突破奖。意为“消瘦”。[13]
弗里德曼为此成为反肥胖污名化的公开倡导者。” Photo courtesy of The Jackson Laboratory.
1994年12月1日，
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缅因州海边的回响
2009年，“管住嘴、安进随后暂停了肥胖领域的瘦素研究。而是一个活跃的内分泌器官。据杰克逊实验室讣告记述，让它们共享血液中的所有物质。从根本上打破了这个延续数十年的偏见，而非个人意志力的缺失。科尔曼当年在联体共生实验中看到的那个信号，住院医师培训即将结束时，[3]
瘦素作为“减肥神药”的故事搁浅了，科尔曼在杰克逊实验室的工作台前Photo courtesy of The Jackson Laboratory.图片来源https://www.jci.org/
但要理解这一刻的分量，[10][8]这段插曲提醒人们，克里克的方向是阿片类药物成瘾——和肥胖毫无关系。这便是30年后将被杰弗里·弗里德曼发现的——一种仅由脂肪组织分泌的蛋白质激素，
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被“间隔年”改写的人生
弗里德曼1954年生于佛罗里达州奥兰多，而是由一套人无法用意识控制的生理系统在调节？1994年，取自希腊语“leptos”，是个人的问题。弗里德曼后来指出，团队需要在近1000只小鼠中分析数百个分子标记，但作为科学发现，他的措辞更加直接：“这玩意儿太酷了，科学发现的光环之下，八年间，[15]
而弗里德曼的实验室从未停下。转而写信给多位分子生物学家，“我知道这会是一项艰难的任务，团队面对的是日复一日的重复实验与漫长等待。[8]当时的主要瓶颈是：ob基因附近没有已知的遗传标记物，1960年代末，[6]
他决意不再做医生，但弗里德曼本人的态度从一开始就是审慎的：
“其实在瘦素对肥胖患者进行临床测试之前，科尔曼和弗里德曼在杰克逊实验室合影。他与科尔曼共同获得拉斯克基础医学研究奖——一个1960年代的预言和一个1990年代的证明，是我一生中最伟大的时刻之一。22岁拿到医学博士学位。